بوسولفان Busulfan

بوسولفان در درمان لوسمی میلوستیتیک مزمن بکار می رود و در درمان لوسمی میلوسیستیک حاد نیز مصرف شده است.

-اختلال در همانندسازی DNA و ترجمه RNA (با آلکیله کردن جایگاه N-7 گوانوزین)
– اختلال در فعالیت نرمال DNA(با آلکیله کردن و کراس لینک رشته¬های DNA)
بر سلولهای میلوئیدی، بیشتر از سلولهای لنفوئیدی اثر دارد و همچنین برای سلولهای بنیادی هماتوپوئتیک بسیار سمی است. بوسولفان اثر مهارکنندگی ناچیزی بر سیستم ایمنی دارد.

جذب: سریع و کامل
شروع اثر: 2-1 هفته
طول اثر: 24 ساعت
فراهمی زیستی:
کودکان (بالای 13 سال) و بزرگسالان 80% (103-47%)
کودکان (1.5-6 سال) 68% (120-22%)
پیک پلاسمایی:
خوراکی 1 ساعت
وریدی 5 دقیقه
اتصال به پروتئین:
پروتئینهای پلاسما 32%
گلبولهای قرمز خون 47%
متابولیسم: کبدی به صورت گسترده (کنژوگه شدن با گلوتاتیون و سپس اکسیداسیون)
نیمه عمر: 3-2 ساعت
دفع: ادرار (60-25%)

وریدی
**عوارض شایع (%10<):
قلبی عروقی: ادم، تاکی کاردی، افزایش فشار خون، ترومبوز، درد قفسه سینه، گشادی عروق
سیستم اعصاب مرکزی: بی خوابی، اضطراب، سردرد، لرز، درد، سرگیجه، افسردگی
پوستی: راش پوستی، خارش
غدد درون ریز و متابولیسم: کاهش منیزیم خون، افزایش قند خون، کاهش پتاسیم خون، کاهش کلسیم خون
گوارشی: استفراغ، تهوع، موکوزیت، التهاب دهان، بی اشتهایی، اسهال، درد شکمی، سوء هاضمه، یبوست، خشکی دهان، بیماری رکتوم، احساس پری معده
هماتولوژی و انکولوژی: نوتروپنی (شروع: ۴ روز، بهبود: ۱۳ روز همراه با G-CSF)، سرکوب مغز استخوان، ترومبوسیتوپنی (شروع: 6-5 روز)، لنفوسیتوپنی، آنمی
کبدی: افزایش بیلی روبین خون، افزایش سطح سرمی آلانین آمینوترانسفراز، سندروم انسداد سینوزوئیدی کبد
ازدیاد حساسیت: واکنش های ازدیاد حساسیت
ایمونولوژی: بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD)
موضعی: التهاب محل تزریق
عصبی، عضلانی و اسکلتی: ضعف، کمر درد
کلیوی: افزایش کراتینین سرم
تنفسی: رینیت، بیماری های ریوی، سرفه، تنگی نفس، خون دماغ، پنومونی
متفرقه: تب
**عوارض نسبتا شایع (%10-1):
قلبی و عروقی: تامپوناد قلبی (تجمع مایع در فضای پریکارد)

**سایر عوارض (درصد نامشخص):
قلبی و عروقی: فیبریلاسیون دهلیزی، آریتمی قلبی، بزرگ شدن قلب، ترومبوز در محل کاتتر (کاتتر ورید مرکزی)، بلوک کامل دهلیزی بطنی، الکتروکاردیوگرام غیرطبیعی، گرگرفتگی، افت فشارخون، نارسایی قلبی سمت چپ، تجمع مایع در پریکارد، انقباضات زودرس بطنی
سیستم اعصاب مرکزی: آژیتاسیون، بیماری مغزی، خونریزی مغزی، اغما، گیجی، دلیریوم (روان آشفتگی)، خواب آلودگی، توهم، لتارژی
پوستی: آکنه ولگاریس، ریزش مو، اریتم گره ای (ندوزوم)، درماتیت اکسفولیاتیو، راش ماکولوپاپولار، تغییر رنگ پوست، ضایعات وزیکولار، درماتیت وزیکولوبولوز
غدد درون ریز و متابولیسم: گرگرفتگی، هایپرولمی (‌افزایش حجم مایعات بدن)، کاهش سدیم خون، کاهش فسفات خون، افزایش وزن
گوارشی: التهاب مری، استفراغ خونی، سکسکه، انسداد روده، پانکراتیت، درد مقعدی
ادراری تناسلی: سوزش ادرار، خون در ادرار، ‌سیستیت خونریزی دهنده، کم ادراری
هماتولوژی و انکولوژی: افزایش زمان پروترومبین (PT)
کبدی: بزرگ شدن کبد، افزایش سطح سرمی آلکالین فسفاتاز، یرقان
ایمونولوژی: بیماری پیوند علیه میزبان (GVHD)
عفونی: عفونت
موضعی: درد محل تزریق
عصبی، عضلانی و اسکلتی: درد مفاصل، درد عضلانی
گوشی: بیماری گوش
کلیوی: افزایش BUN
تنفسی: آسم، آتلکتازی (جمع شدن ریه)، هموپتزی (خلط خونی)، هایپرونتیلاسیون (تنفس زیاد و سریع)، هایپوکسی، فارنژیت، آب آوردن ریه، خونریزی آلوئول های ریوی، فیبروز بینابینی ریه، سینوزیتخوراکی
**عوارض نسبتا شایع (%10-1):
سیستم اعصاب مرکزی: تشنج (علی رغم رژیم پروفیلاکسی تشنج)
پوستی: هایپرپیگمانته شدن پوست
سایر عوارض (درصد نامشخص):
غدد درون ریز و متابولیسم: نارسایی تخمدان، آمنوره
هماتولوژی و انکولوژی: سرکوب مغز استخوان (شامل آنمی، لوکوپنی، ترومبوسیتوپنی)، پان سیتوپنی (کاهش تمام سلول های خون)
تنفسی: فیبروز بینابینی ریه

مشخصات کلی تداخلات:
– عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
– کاهش آستانه تشنج
– عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوانتداخلات رده X (پرهیز):
ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، دیپیرون، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)کاهش اثرات داروها توسط بوسولفان:
ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، لنوگراستیم، لیپگفیلگراستیم، نیوولومب،
پیدوتیمود، سیپولوسل-تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن‌ (غیرفعال)، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات بوسولفان توسط داروها:
اکیناسه، فوس فنی‌توئین-فنی‌توئین

افزایش اثرات داروها توسط بوسولفان:
باریسیتینیب، کلوزاپین، دفریپرون، فینگولیمود، ایفوسفامید، لفلونامید، ناتالیزومب، سیپونیمود، اوزانیمود، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)

افزایش اثرات بوسولفان توسط داروها:
استامینوفن، داروهای ضد قارچ (مشتقات آزول؛ سیستمیک)، بلیناتومومب، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، دفراسیروکس، دنوزومب، دیپیرون، اینبلیزومب، مزالامین، مترونیدازول (سیستمیک)، اوکرلیزومب، پالیفرمین، پیمکرولیموس، پرومازین، پروپاستامول، رفلومیلاست، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب

تداخل با غذا:
ذکر نشده است.

1- وضعیت بارداری بیمار پیش از شروع درمان بررسی گردد.
2- شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff) و سطح پلاکت برای درمان تسکین دهنده، به صورت هفتگی و تا زمان پیوند سلول بنیادی هماتوپویتیک (HSCT) به صورت روزانه پایش شود.
3- عملکرد کبدی (سطح ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین) به صورت روزانه در طول درمان و حداقل به مدت 28 روز پس از پیوند سلول بنیادی هماتوپویتیک (HSCT) ارزیابی گردد.
4- بیمار از لحاظ علایم سندرم انسداد سینوزوئیدی کبد و تامپوناد قلبی (تجمع مایع در فضای پریکارد) پایش شود.
5- هرگونه سابقه تشنج، دریافت اخیر درمان سرکوب کننده مغز استخوان و رادیوتراپی پیش از شروع درمان ارزیابی شود.
6- تنظیم دوز دارو در افراد با اضافه وزن، بر اساس وزن ایده آل انجام گیرد.
– در صورت نیاز به پایش دوز درمانی دارو، به منظور محاسبه AUC در پیوند سلول بنیادی هماتوپویتیک (HSCT)، لازم است که نمونه های خونی در زمان های مناسبی جمع آوری شوند و زمان جمع آوری ثبت گردد.
نمونه خون در زمان انفوزیون بوسولفان جمع آوری نشود و از محلی متفاوت از محل انفوزیون، خون گیری انجام گیرد. پس از جمع آوری، نمونه های خون بلافاصله در حمام یخ قرار گیرند و به مدت یک ساعت در دمای 4 درجه سانتی¬گراد سانترفیوژ شوند. پلاسما، در یک تیوب کرایو ویال مناسب ریخته شود و سریعا در دمای 20- درجه سانتیگراد منجمد شود. سپس تمام نمونه های پلاسما به صورت منجمد (در یخ خشک) جهت تعیین غلظت پلاسمایی بوسولفان، به آزمایشگاه ارسال گردند.
پیوند سلول بنیادی هماتوپویتیک (HSCT):
1- به منظور کاهش خطر وقوع تشنج در بیماران مستعد، فنی توئین و کلونازپام به عنوان پروفیلاکسی در طول دریافت بوسولفان و حداقل تا 48 ساعت پس از اتمام آن تجویز شود.
2- شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff)، سطح پلاکت و عملکرد کبدی پایش شود.
3- عوارض جانبی ریوی (فیبروز یا سمیت ریوی؛ ممکن است زمان بروز آن، به مدت 4 ماه تا 10 سال به تاخیر بیفتد) و اثرات هماتولوژی (پان سیتوپنی، لکوپنی، ترومبوسیتوپنی، آنمی و سرکوب مغز استخوان) در طول دوره درمان و چندین ماه بعد از آن پایش شود.

لکوپنی معمولاً 15-10 روز پس از درمان بروز و تعداد گویچه های سفید در روز 30-11 درمان به حداقل می رسد. این کاهش ممکن است تا یک ماه پس از قطع مصرف دارو هم ادامه داشته باشد، ولی معمولاً طی 20-12 هفته بهبودمی یابد.